Optimierung trägerbasierter Pulverinhalate durch Modifikation der Trägeroberfläche mittels Sprühtrocknung (PDF)

Die pulmonale Anwendung erfordert üblicherweise eine Partikelgrösse des Wirkstoffes zwischen 0,5 µm und 5 µm. Partikel dieser Grösse sind jedoch kohäsiv, fliessen unzureichend und sind daher schlecht dosierbar. Aus diesem Grund wird üblicherweise der feinpartikuläre Wirkstoff durch einen Mischprozess auf einen grobpartikulären Träger (50 µm bis 150 µm) aufgebracht. Die entstehende Mischung nennt man interaktive Mischung. Während der Inhalation muss der Wirkstoff, um die Lunge zu erreichen, sich wieder vom Träger lösen. Dementsprechend bedarf es interpartikulärer Wechselwirkungen, die einerseits gross genug sind für die Haftung des Wirkstoffes auf den Trägern während der Herstellung und der Abteilung der Dosis, andererseits klein genug sind für die Ablösung des Wirkstoffes während der Inhalation von der Trägeroberfläche. Aus der Literatur ist bekannt, dass die Oberflächentopographie unter allen Faktoren, die die interpartikulären Wechselwirkungen beeinflussen, der wesentliche Parameter ist. Die Optimierung dieser Wechselwirkungen besitzt entscheidende Bedeutung für die Qualität eines Pulverinhalates. Grundlegend für eine reproduzierbare Adhäsion von Wirkstoffpartikeln sind eine runde Form des Trägers und eine homogene Trägeroberfläche, die über Sprühtrocknung erzielt werden können.
Als Trägermaterial besitzt Mannitol zahlreiche Vorteile, insbesondere, da es im Gegensatz zu der klassisch verwendeten Lactose als sprühgetrocknetes Produkt kristallin und damit lagerungsstabil anfällt. Durch die Variation verschiedener Prozessparameter, im Wesentlichen durch Änderung der Auslasstemperatur, gelang in dieser Arbeit die Oberflächenmodifizierung des Mannitols mittels Sprühtrocknung. Dabei ergab eine niedrige Auslasstemperatur glatte Partikel, eine hohe Auslasstemperatur raue Partikel. Die unterschiedlichen Sprühtrocknungsparameter führen zur Entstehung der drei bekannten Mannitolmodifikationen in unterschiedlichen Anteilen innerhalb der Produkte. Allerdings liegt keine Abhängigkeit der Oberflächentopographie von der Phasenzusammensetzung vor. Interaktive Mischungen unterliegen ab dem Zeitpunkt ihrer Herstellung mechanischen Beanspruchungen. Die Partikel stossen zusammen und dies kann, abhängig von den Deformationseigenschaften des Trägers, die interpartikulären Wechselwirkungen zwischen Träger und Wirkstoff über eine Änderung der Kontaktflächen beeinflussen. Die gemessene Härte als Mass für die Deformationseigenschaften und die elastischen Eigenschaften zeigen zwischen Lactose- und Mannitoleinkristallen keine Unterschiede, so dass hinsichtlich mechanischer Beanspruchung des Trägermaterials keine Gründe gegen den Einsatz von Mannitol als Träger vorliegen.
Der Einfluss der Oberflächentopographie auf die Qualität trägerbasierter Pulverinhalate wird anhand interaktiver Mischungen, die aus mikronisiertem Salbutamolsulfat als Modellarzneistoff und den jeweils bei unterschiedlicher Auslasstemperatur sprühgetrockneten Produkten bestehen, untersucht. Die Mischungen unterscheiden sich nicht bezüglich Gleichförmigkeit der abgemessenen und der abgegebenen Dosis, jedoch in der Höhe des lungengängigen Anteils. Die respirable Fraktion ist bei Verwendung glatter Partikel wesentlich höher als bei Verwendung rauer Partikel.


Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass mit Mannitol eine sehr gute Alternative als Träger für Pulverinhalate zur Verfügung steht. Mannitol besitzt nicht die in der Literatur vielfach beschriebenen Nachteile der Lactose und darüber hinaus den Vorteil im Gegensatz zu Lactose als sprühgetrocknetes Produkt kristallin und damit lagerungsstabil vorzuliegen. Es wurde gezeigt, dass über die Steuerung der Oberflächenmodifizierung des Trägers Mannitol mittels Sprühtrocknung die Qualität eines Pulverinhalates optimiert werden kann.