Zeitaufgelöste Fluoreszenzanisotropieexperimente zur Inversierung von MHC-II-Peptid-Komplexen (PDF)

Inhaltsangabe:Einleitung:
Der menschliche Körper verfügt über ein Immunsystem, das dafür vorgesehen ist Krankheitserreger zu bekämpfen, fremde Substanzen zu entfernen aber auch körpereigene, fehlerhafte Zellen zu zerstören. Es kann grob in zwei Arten von Mechanismen eingeteilt werden. Zum Einen gibt es die unspezifische Immunabwehr.
Dazu zählen anatomische/physiologische Barrieren wie z.B. die Haut genauso wie unspezifische Lymphozyten wie Phagozyten und natürliche Killerzellen, aber auch jede Form von Inflammation. Diese Form der Immunabwehr ist primär darauf ausgelegt Infektionen frühzeitig zu verhindern.
Die spezifische Immunantwort basiert darauf, dass T-Lymphozyten in der Lage sind Krankheitserreger an charakteristischen Strukturen, den Antigenen, die von einer Vielzahl von Zelltypen präsentiert werden, zu erkennen und die Bildung von spezialisierten Antikörpern in B-Lymphozyten zu organisieren. Die Aufgabe der Antikörper ist es dann den Erreger an der Vermehrung zu hindern, sodass sie letztendlich abgebaut werden können und keine weitere Gefahr mehr von ihnen ausgeht. Die Struktur von einmal entwickelten Antikörpern wird anschliessend in Gedächtniszellen gespeichert um bei erneuter Infektion mit dem gleichen Krankheitserreger schneller und angemessen reagieren zu können.
Nicht immer funktioniert das Immunsystem korrekt. Richtet sich eine Immunantwort gegen körpereigenes Gewebe, das fälschlicherweise als Fremdkörper erkannt wurde, spricht man von einer Autoimmunerkrankung.
Ein Beispiel ist die rheumatoide Arthritis (RA). Sie ist die häufigste entzündliche Krankheit der Gelenke und wird mit der HLA-DR1 Antigenpresentation in seropositiven Patienten in Zusammenhang gebracht. HLA-DR1 ist in der Lage Peptidbruchstücke zu binden und wird von Antigen-präsentierenden Zellen (APC) produziert um T-Lymphozyten gegenüber den Befall von Krankheitserregern zu signalisieren.
Seit 2010 ist bekannt, dass, entgegen der vorherigen Meinung, das CLIP (Class II-associated invariant chain peptide), mit dem HLA-DR1 nativerweise beladen ist, nicht nur in einer kanonischen Konformation gebunden werden kann, sondern ebenfalls in einen geflippten Zustand wechseln kann. Dieser Vorgang wird katalysiert von HLA-DM. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Konformationsänderungen von MHC-II Proteinen durch Bindung von CLIP veränderte Immunantworten hervorrufen können. Auf Basis dessen soll nun in dieser Arbeit der Flipprozess vom natürlich vorkommenden CLIP102-120 [...]