Vock, C: Synthese neuartiger Estron- und Estradiol-Analoga a

Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde eine neue Hypothese zu Struktur-Wirkungs-beziehungen von 17b-Estradiol mit den Estrogen-Rezeptoren experimentell überprüft. Basierend auf fundamentalen Überlegungen zu Wechselwirkungen des Estradiol-Pharmakophors mit den Ligandenbindedomänen der Rezeptoren wurden drei neuartige Klassen von strukturell ver-einfachten Estrogen-Analoga postuliert. Nach Entwicklung eines synthetischen Zugangs zu diesen Verbindungen wurde eine Bibliothek von insgesamt 47 Substanzen hergestellt. Dabei wurden verschiedene palladiumkatalysierte Reaktionen (Sonogashira-, Heck-, Negishi- und Stille-Kupplungen) eingesetzt. Die Überprüfung der biologischen Aktivität der hergestellten Verbindungen erfolgte in zwei Testsystemen: 1.) Untersuchung der Wirkung der Verbindungen als Liganden für die b-Untereinheit des Maxi-K+-Kanales; 2.) Untersuchung der Affinität der Verbindungen an die ERa-Ligandenbindedomäne im Rahmen der Entwicklung chemisch induzierbarer Promotoren. Bei den im Rahmen der Dissertation durchgeführten Untersuchungen zur biologischen Wirkung der synthetisierten Estrogen-Analoga auf die b-Untereinheit der Maxi-K+-Kanäle konnten keine Effekte nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu waren die Untersuchungen zur Entwicklung chemisch induzierbarer Promotoren sehr erfolgreich. In einem ortho-Nitrophenol-b-D-Galactopyranosid-Assay (ONPG-Assay) wurden 39 der hergestellten Estrogen-Analoga auf ihre Fähigkeit hin überprüft, an die Ligandenbindedomäne des Estrogen-Rezeptors a zu binden und eine Gentranskription auszulösen. Dabei wurden insgesamt sechs Substanzen gefunden, die bei einer Ligandenkonzentration von c = 10 mM eine relative Aktivität von bis zu 81 % im Vergleich zu 17b-Estradiol aufwiesen. Dies entspricht einer Trefferquote von über 15 %, was für die Suche nach neuen pharmakologisch relevanten Verbindungen einen exzellenten Wert